인간 면역 결핍 바이러스 (HIV)는 유전자가 데 옥시 리보 핵산 (DNA) 대신 리보 핵산 (RNA)으로 코딩되는 레트로 바이러스입니다.
레트로 바이러스는 질병을 감염, 복제 및 유발하는 방식에서 기존 바이러스와 다릅니다.
HIV는 동급의 두 가지 인간 레트로 바이러스 중 하나이며, 다른 하나는 인간 T 림프구 바이러스 (HTLV)입니다.
Thana Prasongsin / 게티 이미지
레트로 바이러스 란?
HIV 및 HTLV는 가족의 그룹 IV RNA 바이러스로 분류됩니다.Retroviridae.그들은 유전 물질을 세포에 삽입 한 다음 자신을 복제하기 위해 유전 구조와 기능을 변경하는 방식으로 작동합니다.
HIV는 CD4라고하는 특정 단백질에 결합하는 레트로 바이러스의 일종 인 렌티 바이러스로 더 분류됩니다.
레트로 바이러스과바이러스는포유류 (인간 포함)와 새를 감염시키고 종양뿐만 아니라 면역 결핍 질환을 일으키는 것으로 알려져 있습니다.
그들의 정의 특징은 RNA를 DNA로 전사하는 역전사 효소라고 불리는 효소입니다.
대부분의 경우 세포는 DNA를 RNA로 변환하여 다양한 단백질로 만들 수 있습니다. 그러나 레트로 바이러스에서이 과정은 역으로 일어나며 (따라서 "복고"부분) 바이러스 RNA가 DNA로 바뀝니다.
HIV 감염 방법
HIV는 후자가 델타 레트로 바이러스라는 점에서 HTLV와 다릅니다. 둘 다 역전사를 특징으로하는 반면, 렌티 바이러스는 공격적으로 복제하는 반면, 델타 레트로 바이러스는 감염이 확립되면 최소한의 활성 복제를 갖습니다.
HIV가 신체의 다른 세포를 감염 시키려면 7 단계의 수명 (또는 복제)주기를 거쳐 숙주 세포를 HIV 생성 공장으로 전환합니다. 다음과 같은 일이 발생합니다.
- 결합 : CD4 세포를 찾아 공격 한 후 HIV는 CD4 세포 표면의 분자에 부착됩니다.
- 융합 : 일단 세포가 결합되면 HIV 바이러스 외피가 CD4 세포막과 융합되어 HIV가 CD4 세포에 들어갈 수 있습니다.
- 역전사 : CD4 세포 내부로 들어가면 HIV가 방출되고 역전사 효소를 사용하여 RNA를 DNA로 변환합니다.
- 통합 : 역전사는 HIV가 CD4 세포의 핵에 들어갈 수있는 기회를 제공하고, 일단 내부에 들어가면 바이러스 DNA를 숙주 세포의 DNA에 삽입하는 데 사용하는 인테그라 제라는 또 다른 효소를 방출합니다.
- 복제 : 이제 HIV가 숙주 CD4 세포의 DNA에 통합되었으므로 이미 CD4 세포 내부에있는 기계를 사용하여 더 많은 HIV를위한 구성 요소 인 긴 사슬의 단백질을 생성하기 시작합니다.
- 조립 : 이제 숙주 CD4 세포에서 제조 된 새로운 HIV RNA와 HIV 단백질이 세포 표면으로 이동하여 미성숙 (비 감염성) HIV를 형성합니다.
- 신진 : 다른 CD4 세포를 감염시킬 수없는이 미성숙 HIV는 숙주 CD4 세포에서 빠져 나옵니다. 거기에서 프로테아제라는 또 다른 HIV 효소를 방출하여 미성숙 바이러스의 긴 단백질 사슬을 분해합니다. 그렇게함으로써 이제는 감염성이있는 성숙한 바이러스를 생성하여 이제 다른 CD4 세포를 감염시킬 준비가되었습니다.
치료 대상
위에서 설명한 복제 메커니즘을 이해함으로써 과학자들은 HIV 수명주기의 특정 단계를 표적으로 삼고 차단할 수 있습니다.
복제 능력을 방해함으로써 바이러스 개체군을 감지 할 수없는 수준으로 억제 할 수 있으며 이는 HIV 항 레트로 바이러스 약물의 목표입니다.
현재 HIV 치료에 사용되는 9 가지 항 레트로 바이러스 약물이 차단되는 생애주기 단계에 따라 분류됩니다.
진입 / 부착 억제제
그들이하는 일 : HIV의 외부 표면에있는 단백질에 결합하여 HIV가 CD4 세포로 들어가는 것을 방지합니다.
이 클래스의 약물 : Fostemsavir
부착 후 억제제
그들이하는 일 : HIV가 세포에 들어가는 데 필요한 특정 면역 세포의 표면에있는 CD4 수용체를 차단합니다.
이 클래스의 약물 : Ibalizumab-uiyk
융합 억제제
그들이하는 일 : HIV가 면역계의 CD4 세포에 들어가는 것을 차단합니다.
이 클래스의 약물 : Enfuvirtide
CCR5 길항제
그들이하는 일 : HIV가 세포에 들어가는 데 필요한 특정 면역 세포의 표면에서 CCR5 코어 셉터를 차단합니다.
이 클래스의 약물 : Maraviroc
뉴 클레오 사이드 역전사 효소 억제제 (NRTI)
그들이하는 일 : 역전사를 차단하는 효소, HIV는 자체 복제를 위해 필요합니다.
이 클래스의 약물 : 아바 카비르, 엠 트리시 타빈, 라미부딘, 테 노포 비르 디 소프 록실 푸마 레이트, 지도부딘
비-뉴 클레오 사이드 역전사 효소 억제제 (NNRTI)
그들이하는 일 : 역전사 효소에 결합하고 나중에 변경합니다. 효소 HIV는 스스로 복제해야합니다.
이 클래스의 약물 : Doravirine, efavirenz, etravirine, nevirapine, rilpivirine
Protease 억제제 (PI)
그들이하는 일 : HIV 프로테아제 차단, HIV 자체 복제에 필요한 효소.
이 클래스의 약물 : Atazanavir, darunavir, fosamprenavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir
Integrase Strand Transfer Inhibitor (INSTI)
그들이하는 일 : HIV 인테그라 제를 차단합니다. HIV는 스스로 복제하는 데 필요한 효소입니다.
이 클래스의 약물 : Cabotegravir, dolutegravir, raltegravir
약동학 향상제 ( "부스터")
그들이하는 일 : HIV 치료법에 포함 된 HIV 약의 효과를 높이기 위해 HIV 치료에 사용됩니다.
이 클래스의 약물 : Cobicistat
모든 기능을 수행 할 수있는 항 레트로 바이러스 약물이 하나도없는 이유
HIV의 유전 적 다양성이 높기 때문에, 항 레트로 바이러스 병용 요법은 수명주기의 여러 단계를 차단하고 지속적인 억제를 보장하기 위해 필요합니다. 현재까지 단일 항 레트로 바이러스 약물로는이를 수행 할 수 없습니다.
도전과 목표
렌티 바이러스는 급성 감염 동안 0.65 일의 두 배의 시간으로 공격적으로 복제하지만 이러한 복제 프로세스는 오류가 발생하기 쉽습니다. 이것은 돌연변이의 높은 비율로 해석되며, 그 동안 여러 HIV 변종이 하루 안에 한 사람에게 발생할 수 있습니다.
이러한 변종 중 상당수는 생존 할 수 없으며 생존 할 수 없습니다. 다른 것들은 실행 가능하며 치료 및 백신 개발에 도전을 제기합니다.
약물 내성
HIV를 효과적으로 치료하기위한 한 가지 중요한 과제는 바이러스가 항 레트로 바이러스 약물을 복용하는 동안 돌연변이 및 번식 능력입니다.
이를 HIV 약물 내성 (HIVDR)이라고하며 현재 치료 옵션의 효과와 HIV 발생률, 사망률 및 이환율을 줄이는 목표를 손상시킬 수 있습니다.
야생형 HIV
HIV 약물 내성은 다른 변종이 생존 할 수 없을 때 생존 할 수 있다는 사실 덕분에 치료되지 않은 바이러스 풀 내에서 우세한 변종 인 "야생형"HIV로 알려진 결과로 발전 할 수 있습니다.
바이러스 인구는 사람이 항 레트로 바이러스 약물을 복용하기 시작해야만 이동하기 시작할 수 있습니다.
치료되지 않은 HIV는 매우 빠르게 복제되고 돌연변이가 자주 포함되기 때문에 항 레트로 바이러스 약물을 복용하는 경우에도 숙주 세포를 감염시키고 생존 할 수있는 돌연변이가 형성 될 수 있습니다.
약물 내성 돌연변이가 우세한 변종이되어 증식 할 수도 있습니다. 또한 치료 순응도가 좋지 않아 내성이 발달하여 여러 약물 내성과 치료 실패로 이어질 수 있습니다.
때때로 사람들이 HIV에 새로 감염되면 감염된 사람으로부터 바이러스의 내성 균주를 물려받습니다.이를 전파 내성이라고합니다. 새로 감염된 사람이 여러 종류의 HIV 약물에 대해 심도있는 다중 약물 내성을 물려받을 수도 있습니다.
최신 HIV 치료는 돌연변이에 대한 더 많은 보호를 제공합니다
Viramune (네비 라핀) 및 Sustiva (efavirenz)와 같은 일부 오래된 HIV 약물이 단일 돌연변이로 HIV 내성을 개발할 수있는 경우, 새로운 약물은 실패하기 전에 수많은 돌연변이가 필요합니다.
백신 개발
널리 효과적인 HIV 백신을 만드는 데 가장 중요한 장애물 중 하나는 바이러스 자체의 유전 적 다양성과 다양성입니다. HIV의 단일 균주에 집중할 수있는 대신 연구자들은 그것이 매우 빠르게 복제된다는 사실을 설명해야합니다.
HIV 복제주기
HIV의 복제주기는 24 시간보다 조금 더 걸립니다.
복제 프로세스는 빠르지 만 가장 정확하지는 않습니다. 매번 많은 돌연변이 사본을 생성 한 다음 결합하여 바이러스가 서로 다른 사람간에 전염됨에 따라 새로운 변종을 형성합니다.
예를 들어, HIV-1 (HIV의 단일 균주)에는 지리적으로 연결된 13 개의 개별 하위 유형 및 하위 하위 유형이 있으며 하위 유형 내에서 15 % ~ 20 %의 변이와 하위 유형간에 최대 35 %의 변이가 있습니다.
이것은 백신을 만드는 데 어려움이 될뿐만 아니라 일부 돌연변이 균주가 ART에 내성이 있기 때문에 일부 사람들은 더 공격적인 바이러스 돌연변이를 가지고 있기 때문입니다.
백신 개발의 또 다른 과제는 HIV 감염의 초기 단계에 구축되고 ART의 효과뿐만 아니라 면역 탐지로부터 바이러스를 효과적으로 "숨길 수있는"잠복 저장소라고하는 것입니다.
이것은 치료가 중단되면 잠복에 감염된 세포가 다시 활성화되어 세포가 HIV를 다시 생성하기 시작할 수 있음을 의미합니다.
ART는 HIV 수치를 억제 할 수 있지만 잠재적 인 HIV 저장소를 제거 할 수는 없습니다. 즉, ART는 HIV 감염을 치료할 수 없습니다.
잠재 HIV 저수지의 과제
과학자들이 잠재적 인 HIV 저장소를 "제거"할 수있을 때까지 백신이나 치료 방법이 바이러스를 완전히 박멸 할 가능성은 거의 없습니다.
장기간의 HIV 감염으로 인한 면역 피로의 도전도 있습니다. 이것은 바이러스를 인식하고 적절한 대응을 시작하는 면역 체계의 점진적인 상실입니다.
모든 유형의 HIV 백신, AIDS 치료 또는 기타 치료법은 면역 고갈을 고려하여 만들어 져야하며, 시간이 지남에 따라 사람의 면역 체계가 감소하는 기능을 해결하고 상쇄 할 수있는 방법을 찾아야합니다.
HIV 백신 연구의 발전
그러나“킥 앤 킬 (kick-and-kill)”이라는 실험 전략을 포함하여 백신 연구에서 약간의 발전이있었습니다. 잠복기 역전 제와 백신 (또는 기타 살균제)의 조합이 "킥 앤킬"(일명 "쇼크 앤킬")로 알려진 치료 적 실험 전략으로 성공할 수 있기를 바랍니다.
기본적으로 2 단계 프로세스입니다.
- 첫째, 잠복기 역전 제라고하는 약물은 면역 세포에 숨어있는 잠복 HIV를 재 활성화하는 데 사용됩니다 ( "킥"또는 "충격"부분).
- 그런 다음 면역 세포가 재 활성화되면 신체의 면역 체계 또는 항 HIV 약물이 재 활성화 된 세포를 표적으로 삼아 죽일 수 있습니다.
안타깝게도 대기 시간을 역전시키는 제제만으로는 바이러스 저장소의 크기를 줄일 수 없습니다.
또한, 현재까지 가장 유망한 백신 모델 중 일부는 대부분의 HIV 변종을 표적으로 삼을 수있는 희귀 한 유형의 항체 인 광범위 중화 항체 (bNAb)를 포함합니다.
BNAb는 ART없이 바이러스 복제를 억제하는 능력이 있고 질병 진행의 증거가없는 것으로 보이는 여러 HIV 엘리트 컨트롤러에서 처음 발견되었습니다. VRC01과 같은 이러한 특수 항체 중 일부는 HIV 변종의 95 % 이상을 중화 할 수 있습니다.
현재 백신 연구자들은 bNAb의 생산을 촉진하려고 시도하고 있습니다.
원숭이를 대상으로 한 2019 년 연구는 가능성을 보여줍니다. HIV 백신을 한 번 접종 한 후, 실험에 참여한 원숭이 12 명 중 6 마리가 감염을 현저하게 지연시키는 항체를 개발했으며, 두 경우에는 예방까지했습니다.
이 접근법은 아직 인간 실험의 초기 단계에 있지만, 2020 년 3 월에 과학자들이 처음으로 인간 세포를 유도하여 bNAb를 생성하도록 유도하는 백신을 고안 할 수 있다고 발표되었습니다.
이것은 지난 수년간의 연구에 이어 주목할만한 발전이며,이 시점까지 강력하거나 특정 bNAb 반응이 부족하여 방해를 받았습니다.
유전자 치료에서 HIV 벡터
비활성화 된 HIV는 현재 다음과 같은 다른 질병을 치료하기위한 잠재적 인 전달 시스템으로 탐색되고 있습니다.
- 백혈병
- 중증 복합 면역 결핍 (SCID)
- 변색 성 백혈구 이영양증
HIV를 비 감염성 "벡터"로 전환함으로써 과학자들은 바이러스를 사용하여 HIV가 우선적으로 감염되는 세포에 유전자 코딩을 전달할 수 있다고 믿습니다.
Verywell의 한마디
레트로 바이러스가 작동하는 방식을 더 잘 이해함으로써 과학자들은 신약을 개발할 수있었습니다.
그러나 이전에는 존재하지 않았던 치료 옵션이 있지만 HIV로 오래 건강하게 살 수있는 가장 좋은 기회는 정기적 인 검사를 통해 가능한 한 빨리 진단을받는 것입니다.
조기 진단은 HIV 관련 질병의 감소와 기대 수명 증가는 말할 것도없고 치료에 대한 조기 접근을 의미합니다.
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