삼산화 비소 (ATO) 화학 요법

ATO 또는 trisenox라고도 알려진 삼산화 비소는 급성 전 골수성 백혈병 또는 APL로 알려진 급성 골수성 백혈병의 아형에 대한 항암 치료제입니다. 이 백혈병 아형은 급성 골수성 백혈병의 "M3 아형"이라고도합니다.

중저 위험 APL로 새로 진단 된 환자의 치료에 ATO를 사용한 결과는 매우 호의적이었습니다. 이러한 성공은 또한 전이성 결장암 및 뇌종양, 다형성 교 모세포종과 같은 비 백혈병 악성 종양을 포함하여 APL 이외의 많은 암에서 ATO의 잠재적 인 사용을 조사하는 과학적 연구에 박차를가했습니다.

ATO는 종종 급성 전 골수성 백혈병 치료에 사용되는 레티노이드 제제 인 올 트랜스 레티노 산 (ATRA)과 결합됩니다. 레티노이드 화합물은 세포의 수용체에 결합하여 세포 수명주기에 중요한 작용을 할 수 있습니다. ATRA와 ATO의 조합은 새로 진단 된 급성 전골 수구 백혈병 (APL)이있는 표준 위험 환자의 치료에서 ATRA와 화학 요법보다 우수한 것으로 나타났습니다.

ATO는 어떻게 작동합니까?

ATO의 작용 메커니즘은 완전히 이해되지 않았습니다.

인간 전 골수성 백혈병 세포에 대한 실험실 연구에서 ATO는 세포 모양의 변화와 DNA의 파손을 일으켰습니다. 두 가지 모두 세포 사멸 또는 프로그램 된 세포 사멸로 알려진 과정을 나타냅니다.

ATO는 또한 Pro-Myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Receptor-alpha (PML / RAR alpha)라고 불리는 이러한 promyelocytic 세포에 의해 만들어진 융합 단백질에 손상을 일으 킵니다. 융합 단백질은 원래 별도의 단백질을 코딩하는 두 개 이상의 유전자를 결합하여 생성 된 단백질입니다.

APL 용 ATO

ATO는 다음과 같이 급성 전 골수성 백혈병 또는 APL의 특정 사례 치료에 사용하도록 승인되었습니다.

• 새로 진단 된 저-중간 위험 APL, ATO는 all-trans-retinoic acid 또는 ATRA와 함께 사용됩니다.
• 재발 성 / 불응 성 APL, 이전 치료에 레티노이드 및 화학 요법이 포함 된 환자에서 암세포의 특정 유전 적 변화 (t (15; 17) 전위 및 / 또는 전골 수구 백혈병 / 레티노 산의 존재)가있는 경우 -수용체-알파 (PML / RAR-alpha) 유전자.

제시시 또는 APL의 초기 평가 및 진단시 개인의 백혈구 (WBC) 수는 종종 이러한 APL 위험 그룹을 생성하는 데 사용되며, 이에 따라 다음 범주가 사용됩니다.

• 저 위험 또는 중간 위험 APL = 초기 백혈구 수 ≤10,000 / microL;
• 고위험 APL = 초기 WBC 수> 10,000 / microL.

17 세 이하 어린이에 대한 ATO의 안전성과 효능은 확립되지 않았습니다. 5 세 미만의 어린이에 대한 데이터는 없으며, 더 나이가 많은 어린이의 데이터는 제한적입니다. 한 분석에서 18 세 미만 (5-16 세 범위)의 7 명의 환자가 권장 복용량 0.15mg /으로 ATO로 치료되었습니다. kg / day, 5 명의 환자가 완전한 반응을 얻었습니다.

ATO에 대한 다른 AML 하위 유형의 응답률은 조사되지 않았습니다. ATO에 대한 연구가 진행 중이며 앞으로 암 치료에이 약제에 대한 다양한 추가 적용이있을 수 있습니다.

유도 요법으로서의 ATO + ATRA

APL의 처리는 다른 유형의 AML과 다릅니다. 유도로 알려진 치료의 첫 번째 단계는 차도를 가져 오는 것을 목표로하며, 전골 수 구인 APL의 비정상 세포가 더 정상적인 세포로 성장하도록 강제하는 것입니다.

All-trans-retinoic acid 또는 ATRA는 악성 전골 수구가 호중구로 성숙하도록 강제하기 때문에 유도에 자주 사용되는 비화 학요법 약물입니다. 이것은 비타민 A와 관련된 화합물입니다. 그러나 ATRA만으로는 일반적으로 관해를 유도하는 역할을 수행하기에 충분하지 않습니다. 즉, ATRA만으로는 완화가 단명하고 몇 달만 지속되는 경향이 있습니다. .

따라서 ATRA는 일반적으로 APL 환자에게 관해를 유도하기 위해 다른 약제와 결합됩니다. 안트라 사이클린 기반 화학 요법과 결합 된 ATRA는 가장 광범위한 임상 경험과 가장 많은 양의 데이터가있는 표준 치료법입니다.

그러나 표준 안트라 사이클린 기반 화학 요법 대신 ATRA와 함께 ATO (사용 가능한 경우)를 사용하는 데는 상당한 관심이 있습니다. 처음에 이것은 안트라 사이클린 기반 화학 요법을 견딜 수없는 사람들을위한 옵션으로 간주되었습니다. 그러나 최근의 임상 시험 데이터에 따르면 ATRA + ATO의 조합은 ATRA와 화학 요법을 결합한 표준 요법보다 우수하지는 않더라도 적절한 환자 유형에서 좋은 결과를 얻을 수 있음을 시사합니다.

대부분의 ATRA + ATO 데이터는 사람들이 저 위험 APL 및 중간 위험 APL을 가진 연구에서 나옵니다. 고위험 APL 환자에서 ATRA + ATO가 ATRA + 화학 요법과 어떻게 비교할 수 있는지에 대한 정보가 적습니다.

통합 요법

다른 유형의 AML과 마찬가지로 APL 환자는 초기 유도 요법이 완료된 후에도 계속해서 추가 치료를 받게되며이 이후의 치료는 통합 요법으로 알려져 있습니다.

사용되는 특정 약물 요법은 부분적으로 유도 요법으로 제공된 치료법에 따라 다릅니다. 통합 요법의 예는 다음과 같습니다.

• 몇주기 동안 안트라 사이클린 + ATRA (다른주기에서 다른 안트라 사이클린을 사용할 수 있음)
• 최소 2주기 동안 안트라 사이클린 + 시타 라빈
• 약 75 일 동안 2주기 동안 ATO, 2주기 동안 ATRA + 안트라 사이클린
• 여러 사이클에 대한 ATRA + ATO

유지 요법

일부 APL 환자의 경우 통합 후 최소 1 년 동안 ATRA를 사용한 유지 요법이 이어질 수 있습니다. 때때로 저용량의 화학 약물 6- 메르 캅토 퓨린 (6-MP)과 메토트렉세이트도 투여됩니다.

다른 질병 부위에 대한 ATO— 예비 연구

APL 치료에서 ATO의 성공은 다른 악성 종양 치료에서 ATO의 잠재적 역할에 대한 과학적 관심을 불러 일으켰습니다.

많은 경우에이 연구는 매우 예비 적이며 때로는 "시험관 및 동물 연구"로 제한되지만 ATO가 다양한 질병 부위와 환경에서 연구되고 있다는 사실 자체는 놀랍습니다.

이러한 다양한 연구 방향의 샘플은 다음과 같습니다.

결장암으로 인한 폐 전이

입양 T 세포 요법은 면역 체계가 암 및 기타 질병과 싸우는 데 사용되는 치료법입니다. T 세포는 환자로부터 수집되고 실험실에서 성장하여 성공적인 면역 체계 반응의 가능성을 최대화 한 다음 암과 싸우기 위해 환자에게 다시 넣습니다.

Wang과 동료들의 동물 연구에서온코 타겟, 세포 독성 T 세포와 결합 된 ATO는 결장암의 폐 전이 모델에서 상승 효과와 연장 된 생존 시간을 보였다. Wang과 연구자들은 입양 T 세포 요법의 성공은 종종 조절 T 세포의 감소에 기인하며 ATO는 이러한 세포를 고갈시킴으로써 긍정적 인 효과를 가질 수 있다고 지적했습니다.

간암으로 인한 폐 전이

APL에서 ATO의 성공을 감안할 때 연구자들은 ATO가 간암에 유사한 영향을 미칠 수 있는지 궁금해했습니다. Lu와 동료들의 보고서에 따르면 ATO 주입은 간암에서 종양 성장을 억제하는 것으로 나타났습니다.

또한 ATO는 관련 암 통증을 동반 한 간암으로 인한 폐 전이 치료에 효과적인 약물로보고되고 있습니다.Lu와 동료들은 ATO가 RhoC라는 단백질을 억제함으로써 간암 세포의 침입과 전이를 억제 할 수 있으며 RhoC와 그“사촌 분자”인 ezrin이 ATO의 항 종양 기능에 관여 할 수 있다는 연구 결과를 보여주었습니다. .

따라서 그들은 ATO에 의한 전이성 간암 세포의 억제 메커니즘을 연구하고자 하였다. 그들은 ATO 치료 전후의 에즈 린 발현 패턴을 관찰 창으로 사용했으며, ATO 치료가 간암에서 에즈 린의 발현을 현저히 하향 조절할 수 있음을 발견했습니다.

다형성 교 모세포종

Glioblastoma multiforme 또는 GBM은 빠르게 성장하는 공격적인 뇌종양입니다. 이것은 Ted Kennedy의 목숨을 앗아간 암의 유형이며 John McCain 상원 의원이 2017 년에 진단받은 암입니다.

삼산화 비소는 임상 적으로 안전한 용량 (1–2 μM)에서 GBM을 포함한 다양한 고형 종양의 성장을 억제하지만 퇴행시키지 않는 것으로보고되었습니다. Yoshimura와 동료들은 저농도 (2μM)의 삼산화 비소가 GBM 세포의 분화를 유도 할 수 있으며 마우스 연구에서 병용 할 때 다른 항암 요법의 효과를 향상시킬 수 있으며 이것이 새로운 기회를 나타낼 수 있다는 희망을 지적했습니다. 미래의 GBM 요법을 위해.

골육종

골육종은 흔한 골암이며, 치료율은 지난 25 ~ 30 년 동안 크게 변하지 않았습니다.

자가 포식이라고하는 과정은 세포의 리소좀이 단백질 응집체와 손상된 세포 기관을 분해하고 제거하는 것을 말합니다. 본질적으로 세포질을 깨끗하게 유지하기 위해 쓰레기를 버리는 것입니다.

Autophagy 조절은 골육종에 대한 잠재적 인 치료 전략으로 간주되어 왔으며 이전 연구에서는 ATO가 상당한 항암 활성을 나타냄을 나타 냈습니다.

Wu와 동료들은 최근 ATO가 실험적인 인간 골육종 세포 (세포주 MG-63)에서자가 포식 활성을 증가 시킨다는 것을 보여 주었다. 흥미롭게도자가 포식 차단 (약물 또는 유전 공학 사용)감소ATO에 의해 유도 된 세포 사멸은 ATO가 MG-63 세포에서자가 포식 세포 사멸을 유발 함을 시사합니다.

Wu와 동료들은“이 데이터는 ATO가 ROS-TFEB 경로를 통해 매개되는 과도한자가 포식을 유도하여 골육종 세포 사멸을 유도한다는 것을 보여줍니다. 현재 연구는 골육종에서 ATO 치료의 새로운 항 종양 메커니즘을 제공합니다.”

Verywell의 한마디

지난 30 년 동안 APL은 매우 치명적인 질병에서 치료 가능한 질병으로 발전했습니다. ATRA, 화학 요법, 그리고 최근에는 ATO를 사용한 치료 전략이 이러한 발전에 중요한 도구로 간주됩니다.

그러나 이러한 발전에도 여전히“불안정한 영역”이 있습니다. 지금까지보고 된 ATO + ATRA에 대한 장기 데이터가 유리했지만 ATO의 장기적인 안전성과 효능을 여기서 고려할 수 있습니다. 또 다른 불안정한 영역은 ATRA / ATO 시대에 선호되는 유지 요법 일 수 있습니다.