전이성 암에서 Abscopal 효과

abscopal 효과는 때때로 전이성 암의 한 영역 (예 : 방사선 요법)에 국소 치료를 사용하면 치료되지 않은 영역에서 암이 줄어들 수있는 이유를 설명하는 이론입니다. 이 현상은 과거에는 드물게 발생했지만 암을 치료하기위한 체크 포인트 억제제와 같은 면역 요법 약물의 등장으로 더 빈번해졌습니다. 이 현상의 근본적인 메커니즘은 아직 불분명하지만 국소 치료가 면역 체계가 먼 지역의 암세포를 공격하도록 준비시킬 수 있다고 생각됩니다.

캐번 이미지 / 게티 이미지

abscopal 반응은 전이성 흑색 종에서 가장 흔하게 보이지만 비소 세포 성 폐암 및 신장 암과 같은 암에서도 입증되었으며 종양 주변의 미세 환경 (종양 근처의 "정상"세포)에서 나타나는 것으로 보입니다. 효과 발생 여부에 영향을 미칠 수 있습니다.

답이없는 질문이 많지만, 답을 찾기위한 많은 임상 시험이 진행 중이며 abscopal 효과를 향상시킬 수있는 방법도 있습니다.

전이성 암에 대한 영향과 가능성

전이성 암 또는 원래 종양 (4 기 암)을 넘어선 영역으로 퍼진 암은 치료하기가 매우 어렵습니다.

방사선은 전통적으로 완화 치료 (증상을 줄이지 만 수명을 연장하는 것은 아님)로 사용되거나 암의 국소 조절을 위해 사용되었지만, abscopal 효과, 때때로 발생하는 이유 및 반응을 향상시키는 방법에 대한 이해는 의사에게 추가적인 전이성 질환을 치료하는 방법. 즉, 복근 효과를 향상시키는 방법을 배우면 방사선이 (적어도 일부) 전이성 암 치료의 표준 부분이 될 수 있습니다.

abscopal 효과를 통해 방사선 요법은 이전에 면역 요법 약물에 반응하지 않은 사람들이 반응을 시작하는 데 잠재적으로 도움이 될 수 있습니다.

Abscopal 효과 기초

abscopal 효과는 용어의 어근을 보면 더 잘 정의 할 수 있습니다.Ab"멀리있는 위치"를 의미하며스코 푸스"목표"를 의미합니다.

따라서, abscopal 효과는 신체의 다른 부위의 암에 영향을 미치는 신체의 한 부위를 겨냥한 치료를 정의합니다.

국소 요법과 전신 요법

abscopal 효과의 중요성은 암 치료를 국소 및 전신 치료의 두 가지 주요 범주로 나누어 이해하기 더 쉽습니다.

수술, 방사선 요법, 양성자 빔 요법 및 고주파 절제와 같은 국소 치료는 초기 단계 암 치료에 가장 자주 사용됩니다. 이러한 치료법은 일반적으로 종양의 원래 위치 인 국소 부위에서 암세포를 제거하도록 설계되었습니다.

전신 치료 또는 전신 치료는 암세포가 원래 종양의 영역을 넘어 퍼지기 때문에 일반적으로 전이성 (4 기) 고형 암에 대한 선택 치료입니다. 이것이 발생하면 국소 요법으로 모든 암세포를 제거 할 수 없습니다. 전신 요법의 예로는 화학 요법, 표적 요법, 면역 요법 및 호르몬 요법이 있습니다. 이러한 치료법은 혈류를 통해 이동하여 종양 세포가 체내 어디에 있든 도달합니다.

국소 요법 및 전이성 암

국소 요법은 때때로 전이성 암에 사용되지만 일반적으로 초기 단계 암과 마찬가지로 치료 목적으로는 사용되지 않습니다. 방사선은 뼈 전이로 인한 뼈 통증 완화 또는 대형 폐 종양으로 인한기도 폐색 완화와 같은 증상에 도움이 될 수 있습니다.

정위 신체 방사선 요법 (SBRT)과 같은 특수 방사선 기술은 전이가 적은 경우 (올리고 전이) 치료 목적으로 때때로 전이성 암에 사용됩니다. 예를 들어, 뇌의 한 부위 또는 몇 개의 부위로만 퍼진 폐암은 전이를 근절하기 위해 SBRT (작은 부위에 높은 선량의 방사선)로 치료할 수 있습니다.

정의상 국소 치료는 일반적으로 전신 효과가 없지만, 방사선이 면역 요법 약물과 결합되면 때때로 방사선으로 치료되지 않은 먼 지역에서 암세포가 사망 할 수 있습니다 (복근 효과).

이러한 경우에는 국소 요법이 암과 싸우기 위해 면역 체계를 활성화시킬 수 있다고 생각됩니다.

역사

abscopal 효과는 1953 년 R. H. Mole, MD에 의해 처음으로 가정되었습니다. 당시에는 한 종양의 치료가 다른 종양에 영향을 미치는 것처럼 보였기 때문에 "용해성 효과"라고 ​​불 렸습니다.

이 설명에 따라 체크 포인트 억제제로 알려진 면역 요법 유형이 사용되기 전까지는 그 효과가 거의 나타나지 않았습니다. 체크 포인트 억제제는 면역 체계를 "제동을 해제"하여 암세포와 싸우는 면역 체계의 능력을 향상시키는 약물로 생각할 수 있습니다.

2004 년에 동물 연구는 이론을 더욱 뒷받침했습니다. 체크 포인트 억제제가 등장함에 따라 2012 년에 발표 된 극적인 보고서는뉴 잉글랜드 의학 저널체크 포인트 억제제와 결합 된 방사선 요법은 전이성 흑색 종 환자에서 원거리 전이가 완전히 사라지는 결과를 가져온다는 것을 발견했습니다.

abscopal 효과는 다른 유형의 면역 요법을 사용한 2015 년 연구에서 결정적으로 입증되었습니다. 방사선 요법과 결합 된 과립구-대 식세포 집락 자극 인자 (GM-CSF)라고하는 사이토 카인은 비소 세포 성 폐암 및 유방암 환자에서 abscopal 반응을 유도했습니다.

기구

연구자들은 미세 환경 (종양을 둘러싼 정상 세포)에 의존하는 근본적인 면역 반응이 중요한 역할을한다고 믿지만, abscopal 효과의 기저 메커니즘은 아직 불확실합니다.

면역 작용

우리의 면역 체계는 암과 싸우는 방법을 알고 있지만 안타깝게도 많은 암이 면역 체계로부터 숨어 (예 : 마스크 착용) 또는 면역 체계를 억제하는 물질을 분비하는 방법을 찾았습니다.

한 가지 가설 (단순히)은 세포의 국소 적 죽음이 항원을 방출한다는 것입니다. 암세포에있는 단백질은 면역 체계가 비정상적이거나 "자체가 아닌"것으로 인식 할 수 있습니다. 이들은 다른 면역 세포에 항원을 제공하는 면역계의 세포에 의해 감지되어 다른 부위의 종양 세포를 공격하기 위해 신체 주위를 이동할 수있는 세포 독성 T 세포의 프라이밍을 초래합니다. 면역 체계가 항원을 인식하여 면역 반응이 올라갈 수있는 것은 사람들이 박테리아와 바이러스에 대한 예방 접종을받을 때 일어나는 것과 유사합니다.

본질적으로 abscopal 효과는 감염을 예방하기 위해받는 백신과 유사하게 작동 할 수 있지만 대신 암세포를 죽이는 항암 백신으로 작동합니다.

종양 미세 환경

우리의 면역 체계는 암세포를 인식하고 제거하도록 설계 되었기 때문에 많은 사람들이 모든 암이 단순히 면역 체계에 의해 파괴되지 않는 이유를 궁금해합니다. 앞서 언급했듯이 많은 암세포는 면역계로부터 숨기거나 면역계를 억제하는 화학 물질을 분비하는 방법을 알아 냈으며이를 더 잘 이해하려면 종양 미세 환경 또는 종양을 둘러싼 정상 세포에서 일어나는 일을 살펴 보는 것이 도움이됩니다.

암세포는 스스로 혼란스럽게 성장하는 세포의 클론이 아니라 주변의 건강한 정상 세포를 제어하는 ​​방법을 찾았습니다.

미세 환경의 면역 억제 / 면역 내성

종양 주변의 미세 환경은 종종 면역 억제됩니다. 이것은 암세포 (항원)의 독특한 단백질이 면역계에 의해 보이지 (감지)되지 않음을 의미합니다. 그들은 보이지 않기 때문에 세포 독성 T 세포에 제시 될 수 없으므로이 세포가 암세포를 사냥하고 죽 이도록 훈련시킬 수 없습니다.

현재 많은 사람들에게 익숙한 면역 요법 약물 (체크 포인트 억제제)은 종양 미세 환경의 면역 기능을 개선함으로써 (적어도 한 가지 방식으로) 효과가있을 수 있습니다. 연구에서 이러한 프라이밍 된 T 세포는 abscopal 효과가 나타날 때 입증되었습니다.

방사선 요법은 암세포를 죽일뿐만 아니라 종양 미세 환경도 바꿀 수 있습니다.

조직 이질성

우리는 암이 비정상 세포의 단일 클론이 아니라는 것을 알고 있습니다. 암세포는 계속해서 진화하고 새로운 돌연변이를 개발하며, 종양의 다른 부분은 실제로 분자 수준에서 또는 현미경으로 보면 상당히 다르게 보일 수 있습니다. 면역 체계를 프라이밍함으로써 방사선은 T 세포가 암의 더 많은 측면 또는 이질성을 인식하는 데 도움을 주어 암이 면역 체계에 더 잘 보이게합니다.

암 유형 및 환자 특성

방사선 요법과 면역 요법 약물의 조합으로 인한 abscopal 효과의 증거가 점점 보편화되고 있지만 여전히 보편적 인 것과는 거리가 멀고 암 유형, 사람 및 치료법에 따라 크게 다릅니다.

연구 목적을위한 Abscopal 효과 정의

연구에서 일관성을 유지하기 위해 (적어도 2015 년 이후), abscopal 효과는 국소 치료가 제공 될 때 먼 종양의 면적이 최소 30 % 감소하는 것으로 정의됩니다. abscopal 반응은 부분적 (방사선 부위에서 멀리 떨어진 종양의 30 % 이상 감소) 또는 완전 (질병 또는 NED의 증거 없음) 일 수 있습니다.

암의 종류

abscopal 효과는 현재 여러 종류의 암에서 나타 났으며 가장 많이 발생하는 것은 전이성 흑색 종입니다. 전이성 암을 다룰 수있는 또 다른 방법이있을 가능성을 감안할 때, 연구자들은 암이 반응할지 여부를 예측하는 것이 무엇인지 알아 내려고 노력해 왔습니다.

종양 침윤 세포가 특정 유형의 암에 대해 abscopal 효과가 발생할 수 있는지 여부에 영향을 미칠 수 있다고 생각됩니다.

종양 침윤 세포 (혈류에서 종양으로 이동하는 림프구)는 우세한 세포 유형에 따라 전 종양 또는 항 종양 기능을 가질 수 있습니다. 조절 T 세포 (특별한 유형의 CD4 + T 세포)와 대 식세포는 전 종양 기능을하는 것으로 보이지만 CD8 + T 세포는 항 종양 효과를 가지고 있습니다. CD8 + T 세포에 의해 침윤 된 종양은 abscopal 효과를 나타낼 가능성이 더 높습니다.

상당한 T 세포 침윤이있는 암에는 폐 선암, 신장 세포 암 (신장 암) 및 흑색 종이 포함됩니다. 이 목록에있는 다른 암은 다음과 같습니다.

• 머리와 목의 편평 세포 암
• 자궁 경부암
• 대장 암
• 흉선 암
• 폐의 편평 세포 암종

적어도 abscopal 반응이 더 잘 이해되고 반응을 향상시키기위한 방법이 개발 될 때까지는 효과가 가장 잘 보이는 암입니다. 즉, 위의 결정적인 2015 년 연구에서 언급했듯이 유방암과 같이 유의미한 T 세포 침윤이없는 암이 반응을 보였습니다.

환자 특성

또한 abscopal 반응을 보일 가능성이 더 높은 환자를 나타내는 환자 특성이 있습니다. 그중 하나는 건강한 면역 체계의 존재입니다. 화학 요법으로 인해 골수 억제가 있거나 골수에 침윤 된 암이있는 사람들은 반응을 보일 가능성이 적습니다.

종양 부담

종양 부담은 의사가 신체의 암 정도를 설명하는 데 사용하는 용어입니다. 더 큰 종양 부담은 더 많은 양의 종양, 더 큰 종양 직경, 더 많은 수의 전이 또는 이들의 조합과 관련이있을 수 있습니다.

적어도 지금까지의 연구에서 종양 부담이 더 큰 사람들은적게방사선과 면역 요법에 대한 abscopal 반응을 가질 가능성이 있습니다.

Abscopal 반응과 관련된 암 치료

복근 효과는 면역 요법 약물과 방사선 요법을 병행 할 때 가장 흔히 볼 수 있지만, 방사선 단독 및 냉동 요법 (전립선 암 남성의 경우)과 함께 사용되는 사례 보고서가 발표되었습니다. 면역 요법과 함께 화학 요법을 사용하면 다소 유사한 효과가있을 수 있다고 생각됩니다.

면역 요법의 유형과 Abscopal 효과

암과 싸우기 위해 면역 체계 또는 면역 체계의 원리를 사용하는 다양한 형태의 다양한 유형의 면역 요법이 있습니다.

이 중 체크 포인트 억제제는 abscopal 효과와 관련하여 가장 광범위하게 평가되었습니다. 이 약물은 본질적으로 면역 체계의 브레이크를 해제하여 암세포를 공격함으로써 작동합니다.

현재 승인 된 체크 포인트 억제제 (다른 적응증 포함)는 다음과 같습니다.

• Opdivo (니볼 루맙)
• 키트 루다 (펨브 롤리 주맙)
• 예르 보이 (ipillimumab)
• Tecentriq (아테 졸리 주맙)
• 임피 니지 (두르 발루 맙)
• Bavencio (avelumab)
• Libtayo (cemiplimab)

(대부분의 약물은 PD1 또는 PD-L1 억제제이며 Yervoy는 CTLA-4 억제제입니다.)

abscopal 효과를 활용할 수있는 가능성을 조사중인 다른 형태의 면역 요법에는 추가 체크 포인트 억제제, CAR T 세포 요법 (입양 세포 요법의 한 유형), 면역 체계 조절제 (사이토 카인) 및 암 백신이 포함됩니다.

방사선의 유형과 Abscopal 효과

abscopal 효과는 기존의 외부 빔 방사선 요법에서 가장 일반적으로 보였지만 정위 신체 방사선 요법, 양성자 빔 요법 및 고주파 절제와 같은 기타 국소 치료법으로도 평가되고 있습니다.

외부 방사선 요법

체크 포인트 억제제 예르 보이 (이필 리무 맙)와 방사선 요법을받은 전이성 흑색 종 환자를 대상으로 한 2018 년 임상 시험에 대한 2018 년 검토에서 상당한 수의 복강 반응률과 향상된 생존율 (부작용의 현저한 증가없이)이 발견되었습니다. 효과는 Yervoy와 방사선의 조합에 대한 사람들의 중앙값 26.5 %에서 나타 났으며, 부작용은 Yervoy 만 투여받은 대조군의 사람들보다 크지 않았습니다.

폐암에 대한 2017 년 연구랜싯 종양학(KEYNOTE-001)은 이전에 방사선 치료를받은 진행성 비소 세포 성 폐암 환자가 키트 루다 (펨브 롤리 주맙)로 치료했을 때 훨씬 더 긴 무 진행 생존율과 전체 생존율을 향상 시켰음을 발견했습니다. 전체 생존 기간은 방사선없이 5.3 개월에 비해 10.7 개월이었다.

비소 세포 성 폐암에서 복강 효과에 대한 몇 가지 사례보고가 있으며, 일부 환자는 방사선 요법과 체크 포인트 억제제의 조합 후 장기간 동안 질병의 증거를 보이지 않았습니다.

드문 사례 보고서에서도 유방암, 식도암, 간암 및 전립선 암 (냉동 요법 사용)과 같은 암을 앓고있는 한 명 이상의 환자에서 방사선에 의한 복강 효과가 언급되었습니다.

정위 신체 방사선 요법으로

abscopal 효과는 정위 신체 방사선 요법 (SBRT) 형태의 국소 고 선량 방사선으로도 입증되었습니다. 2018 년에 발표 된 연구에서Journal of Clinical Oncology,진행성 비소 세포 성 폐암 환자는 두 그룹 중 하나에 배정되었습니다. 한 그룹은 키트 루다 (펨브 롤리 주맙) 만 투여 받았고, 다른 그룹은 키트 루다 시작 후 7 일 이내에 SBRT와 함께 키트 루다를 한 전이 부위에 투여했습니다. 조합을받은 사람의 응답률은 41 %로 키트 루다 만받은 사람은 19 %에 불과했습니다.

마찬가지로, 뇌 전이가있는 흑색 종 환자를 대상으로 한 면역 요법과 SBRT의 조합을 비교 한 2018 년 연구에서는 조합이 전체 생존율의 거의 두 배와 관련이 있음을 발견했습니다.

Abscopal 효과의 방사선 특성 및 가능성

방사선의 최적 선량, 분별,시기 및 필드 크기는 아직 알려지지 않았지만 SBRT와 관련된 반응은 최소한 일부 사람들에게 작은 방사선 필드가 반응을 이끌어내는 데 효과적임을 시사합니다. T 세포는 방사선에 매우 민감하기 때문에 더 넓은 영역 또는 더 긴 방사선 요법으로 치료하면 복강 효과가 나타날 가능성이 낮아질 수 있습니다.

면역 요법에 대한 반응을 개선 할 수있는 가능성

abscopal 효과의 흥미로운 잠재적 사용은 처음에 면역 요법 약물 (체크 포인트 억제제)에 반응하지 않는 사람들에게있을 수 있습니다. 이러한 약물은 때때로 흑색 종 또는 비소 세포 성 폐암과 같은 종양 축소에 매우 효과적 일 수 있으며 때로는 완전한 관해를 초래할 수도 있지만 상대적으로 적은 비율의 사람들에게만 효과가 있습니다.

특히 PD-L1 수치가 낮거나 돌연변이 부담이 적은 종양은 이러한 약물에 잘 반응하지 않는 경향이 있습니다. 체크 포인트 억제제에 전혀 반응하지 않는 일부 유형의 종양도 있습니다.

희망은 방사선이 이전에 효과가 없었던 일부 사람들에게 이러한 약물을 작동시킬 수 있다는 것입니다. 2018 년에 발표 된 연구자연 의학예르 보이 (이필 리무 맙) 단독으로 반응하지 않는 전이성 비소 세포 성 폐암 환자를 예 르보 이와 방사선 병용 치료를받은 사람들과 비교했습니다. 병용 치료를받은 사람 중 등록자 18 %, 적절하게 평가할 수있는 사람 33 %가 치료에 객관적인 반응을 보였다. 전체적으로 체크 포인트 억제제와 방사선의 조합으로 31 %의 사람들이 질병을 통제했습니다. 질병 통제를 달성 한 사람들 중 전체 생존은 통제 그룹의 3.5 개월에 비해 20.4 개월이었습니다.

면역 세포는 반응하지 않은 사람과 반응 한 사람 (방사선이 Yervoy에 대한 반응을 유도 한 사람) 모두에서 분석되어 abscopal 반응을 유도하는 메커니즘을 결정하는 데 도움이되었습니다. 체크 포인트 억제제 (PD-L1 발현 및 종양 돌연변이 부담)에 대한 반응을 예측하는 데 사용 된 현재 바이오 마커는 사람이 반응할지 여부를 예측하지 못했습니다.

대신, 인터페론-베타의 유도와 뚜렷한 T 세포 수용체 클론의 증가 및 감소는 반응을 예측하여 방사선이 면역원 성일 수 있음을 시사합니다 (다른 부위의 종양에 대한 면역 반응을 초래 함).

제한 및 부작용

현재, abscopal 반응은 체크 포인트 억제제와 방사선 요법의 조합을받은 소수의 사람들에게만 나타나며 많은 질문이 남아 있습니다. 이러한 알려지지 않은 사항 중 일부는 다음과 같습니다.

• 최적의 선량, 분별 및 방사선 기간 (동물 모델을 살펴 보는 현재까지의 연구가 상충되어 왔습니다)
• 방사선의 최적 필드 크기 (T 세포가 방사선에 민감하므로 더 작은 필드 크기가 더 좋을 수 있음)
• 면역 요법과 관련된 방사선의시기 (전, 도중 또는 후에). (전이성 흑색 종에 대한 연구에서 방사선과 동시에 Yervoy를 사용하는 것이 효과적이지만 다른 연구에서는 다른시기가 바람직 할 수 있으며 특정 면역 요법 약물에 따라 다를 수 있음을 시사합니다.)
• 일부 지역 (예 : 뇌 대 간)에 대한 방사선이 다른 부위보다 abscopal 반응을 일으킬 가능성이 더 높은지 여부

이러한 질문 중 일부에 대한 답을 찾기 위해 많은 임상 시험이 진행 중입니다 (100 개 이상). 또한 연구는 종양이 발생할 가능성을 높이기 위해 abscopal 반응 뒤에있는 생물학을 더 이해하기 위해 종양 미세 환경을 조사하고 있습니다.

부작용

치료의 효과뿐만 아니라 방사선과 전이성 암에 대한 면역 요법을 병행 할 때 부작용 및 부작용의 발생률을 살펴 보는 것이 중요합니다. 다른 치료와 마찬가지로 방사선 요법의 부작용이 발생할 수 있습니다.

지금까지의 연구에서 방사선과 면역 요법 약물의 조합은 일반적으로 내성이 좋으며, 면역 요법 약물만으로 볼 수있는 독성과 유사합니다.

오늘날 암 치료의 역할

현재 방사선 요법이 주로 abscopal 효과를 도출하기 위해 사용되어야하는지에 대한 논쟁이 있으며, 대부분의 의사들은 방사선의 혜택을받을 수있는 사람들을 위해 면역 요법 약물과 함께 방사선을 예약해야한다고 생각합니다.

답변되지 않은 질문이 많기 때문에 특히 그렇습니다. 그러나 연구자들이 oligometastases 치료의 이점을 연구하는 동시에 abscopal 효과에 대한 연구가 확대되고 있으며, 고형 종양에서 다른 부위로의 전이를 단독으로 또는 몇 가지만 치료하면 결과가 향상 될 수 있습니다.

미래 : 연구 및 잠재적 영향

abscopal 효과를 활용하는 방법에 대해 배워야 할 것이 많으며 초기 연구는 향후이 현상을 추가로 사용할 수있는 희망을 제공합니다.

방사선과 면역 요법의 조합은 본질적으로 백신의 역할을 할 수 있기 때문에 (방사선에 의해 죽는 암세포를 "보면서"암세포를 인식하도록 면역 체계를 가르치는 것) 미래에 항 종양 백신을 만드는 데 도움이 될 수 있습니다. 이런 식으로 항암 면역력을 높이는 것이 언젠가는 전이성 암뿐만 아니라 진행과 전이가 발생하기 전의 초기 암에서도 역할을 할 것이라는 희망도 있습니다.

abscopal 효과와 종양 미세 환경의 역할을 평가하는 것은 연구자들이 암 성장 및 진행의 ​​근본적인 생물학을 더 잘 이해하는 데 도움이되며 향후 추가 치료법을 제공 할 수 있습니다.

Verywell의 한마디

방사선 요법과 같은 국소 효과를 면역 요법 약물과 결합 할 때 이것이 때때로 발생하는 메커니즘을 포함하여 abscopal 효과에 대해 많은 것을 배울 수 있습니다. 더 많은 연구가 더 많은 사람들에게 복근 효과가 발생할 가능성을 높이는 방법으로 이어질 것으로 기대됩니다. 암 전이가 암 사망의 90 %를 차지하기 때문에 전이를 구체적으로 다루는 연구는 암으로 인한 사망을 줄이는 데 중요합니다.