Adrenoleukodystrophy (ALD)의 개요

Adrenoleukodystrophy (ALD)는 수초라고하는 신경 세포 주변의 막이 파괴되기 시작하는 유전성 퇴행성 질환입니다. 질병이 진행됨에 따라 ALD는 과잉 행동, 발작, 운동 능력 상실, 언어 및 청각 문제, 실명, 그리고 결국에는 반응이없는 치매를 포함한 일련의 신경 학적 증상을 유발할 수 있습니다. 1992 년 영화를 통해 세계의 관심을 끌었습니다.로렌조 오일, ALD는 때때로 로렌조 오일병이라고도합니다.

ALD는 전 세계적으로 20,000 ~ 50,000 명 중 1 명꼴로 발병하는 극히 드문 유전 질환으로 대부분 남성에게 영향을 미칩니다. X 염색체에서 ABCD1로 알려진 돌연변이를 발견 할 수있는 유전자 검사로 확실하게 진단 할 수 있습니다. 산전, 신생아 및 임신 전 검사에 동일한 검사를 사용할 수 있습니다.

증상의 발병은 유아기부터 성인 후기까지 다양 할 수 있지만, 어린 소년은 일반적으로 증상이 처음 나타난 후 1 년에서 10 년 사이에 발생하는 사망으로 가장 심각한 영향을받습니다.

상속 패턴

ALD의 증상은 성별과 처음 나타날 때의 삶의 단계에 따라 다를 수 있습니다. ALD는 X- 연관 열성 장애로, 유전 적 돌연변이가 X 염색체에 위치하며 두 개 중 하나가 사람의 성별을 결정한다는 것을 의미합니다. 암컷은 두 개의 X 염색체 (XX)를 가지고 있고 수컷은 하나의 X 염색체와 하나의 Y 염색체 (XY)를 가지고 있습니다.

일반적으로 남성은 X- 연관 열성 질환의 영향을 가장 많이받는 반면 여성은 일반적으로 돌연변이의 보균자입니다. 이에 대한 몇 가지 이유가 있습니다.

• 부부에게 소년이있는 경우 어머니는 ABCD1 돌연변이가있는 X 염색체를 제공하고 아버지는 Y 염색체를 제공합니다. 대부분의 어머니는 영향을받은 하나의 X 염색체와 하나의 정상적인 X 염색체를 가지므로 소년은 ALD를 물려받을 확률이 50/50입니다.
• 부부에게 소녀가있는 경우 어머니와 아버지가 모두 ABCD1 돌연변이에 기여하는 것은 극히 드뭅니다. 대부분의 경우 소녀는 하나의 정상적인 X 염색체를 갖게됩니다. 이 경우 질병이 발생할 수 있지만 정상적인 X 염색체가 열성 ABCD1 돌연변이로 X 염색체를 지배하기 때문에 훨씬 경미합니다.

원인

ABCD1 유전자의 돌연변이는 신체가 매우 긴 사슬 지방산 (VLCFA)으로 알려진 지방 분자를 분해하는 데 필요한 단백질을 고갈시킵니다. 결과적으로 VLCFA가 축적되면 염증 효과가 나타나 뇌의 백질을 구성하는 세포의 수초를 점차 파괴합니다. 또한 호르몬을 생성하는 부신과 고환의 기능을 직접적으로 손상시킵니다.

이 세포가 영향을 받고 다른 세포가 아닌 이유는 VLCFA 농도가 몸 전체에 걸쳐 동일하다는 점을 감안할 때 여전히 불분명합니다. 또한 혈액 내 VLCFA 농도가 높다고해서 반드시 ALD 증상과 일치하는 것은 아닙니다. 사실, 고농도의 일부 사람들은 경미한 증상을 보이는 반면, 여성은 때때로 혈중 VLCFA 값이 완전히 정상입니다.

그러나 일반적으로 ABCD1 돌연변이가있는 남성의 99 %는 비정상적인 VLCFA 농도를 보입니다.

조짐

어린이가 ABCD1 돌연변이를 물려 받더라도 경험할 수있는 증상은 극적으로 다를 수 있습니다. 결국, 돌연변이 (유전형)에는 다양한 변형이있을 수 있으며, 각 변이는 질병 (표현형)의 다른 발현에 해당합니다.

과학자들은 아직 이러한 변이를 완전히 이해하지 못했지만 남성과 여성의 공통된 특성, 특히 발병 연령과 질병의 전형적인 과정을 기반으로 표현형을 설명 할 수있었습니다.

수컷 ALD 표현형

ALD 사례의 약 35 %가 11 세 이전에 발생합니다. 21 ~ 37 세 남성이 더 큰 그룹 (46 %)을 나타내는 반면, 질병의 증상은 종종 덜 심각하며 어떤 경우에는 특정 단계.

가장 흔한 네 가지 남성 표현형은 다음과 같이 광범위하게 설명 할 수 있습니다.

• 소아기 뇌 ALD는 4 ~ 8 세 사이에 발생하며 주의력 결핍 장애, 정서적 불안정성, 과잉 행동 및 파괴적 행동을 포함한 신경 기능 저하와 관련이 있으며 발작, 경련, 요실금, 운동 능력 상실, 실명을 유발합니다. , 그리고 궁극적 인 비 반응성 치매.
• 청소년기 ALD는 11 세에서 21 세 사이에 발생하며 더 느린 속도로 발달하지만 소아기 뇌 ALD와 동일한 증상을 보입니다.
• 부신 신경 병증 (AMN)은 21 ~ 37 세 사이에 발생하며 진행성 신경통 (신경 병증), 운동 및 감각 기능 장애, 성기능 장애가 특징입니다. 약 40 %는 대뇌 ALD로 진행됩니다.
• 성인 ALD는 대뇌 ALD의 모든 특징을 나타내는 유형이지만 선행 AMN 증상이 없습니다.

8 세 미만의 ALD를 가진 많은 소년들은이 질병의 대뇌 형태를 경험하지 않고 대신 부신이 신체가 정상적으로 기능하는 데 충분한 호르몬을 생성하지 않는 장애인 애디슨 병에 걸립니다. 부신 기능 부전으로도 알려진이 증상은 비특이적 인 경향이 있으며 피로, 메스꺼움, 피부가 어두워지고 기립시 어지러움 등이 있습니다.

ALD 증상이 전혀 발생하지 않는 ABCD1 돌연변이가있는 일부 개인이 있습니다. ALD가 일반적으로 증상이 나타날 때만 진단된다는 것을 얼마나 많이 받았는지 말하기는 어렵습니다. 신생아 선별 검사를 수행 한 경우에만 아동을 식별하고 추적 할 수 있습니다 (아래 테스트에 대한 자세한 내용).

여성 ALD 증상

여성의 ALD 증상은 성인기에만 발생하는 경향이 있으며 남성보다 상당히 가볍습니다. 실제로 30 세 미만의 여성 대부분은 증상이 전혀 없습니다. 유일한 예외는 애디슨 병으로, 모든 연령대에서 발생할 수 있지만 ALD가있는 여성의 약 1 %에만 영향을 미칩니다.

다음 표현형으로 광범위하게 분류되는 특징적인 증상이 처음 나타나는 것은 일반적으로 40 세 이후에만 나타납니다.

• 경미한 골수 병증은 ALD가있는 여성의 55 %에게 영향을 미치며, 다리에 비정상적이고 때로는 불편한 감각과 과장된 반사를 유발합니다.
• 여성의 15 %에 영향을 미치는 중등도 내지 중증의 골수 병증은 경미하지만 남성 AMN에 대한 증상이 특징입니다.
• 뇌성 ALD는 ALD가있는 여성의 약 2 %에만 영향을 미칩니다.

진단

ALD는 질병에 너무 많은 변이가 있고 특히 초기 단계에서 다른 일반적인 장애와 혼동되기 때문에 발견하기 어려울 수 있습니다. 여기에는 주의력 결핍 / 과잉 행동 장애 (ADHD) 및 신경 탈수 초화로 인한 또 다른 질병 인 다발성 경화증 (MS)이 포함됩니다.

ALD가 의심되는 경우 첫 번째 단계는 혈액 샘플에서 VLCFA의 농도를 측정하는 것입니다. 이는 광 흡수 특성을 기반으로 특정 화합물을 감지하고 측정 할 수있는 가스 크로마토 그래피-질량 분석법으로 알려진 테스트로 수행됩니다. VLCFA 값이 높으면 ABDC1 돌연변이의 존재를 확인하기 위해 유전자 검사가 수행됩니다.

뇌 증상이 확인되면 자기 공명 영상 (MRI)으로 알려진 영상 검사를 시행 할 수 있습니다. 자기장과 전파를 사용하여 장기를 시각화하는 MRI는 뇌 백질의 미세한 변화를 측정 할 수 있습니다. 변화가있는 경우 뇌 이상의 심각도를 0 ~ 34의 척도로 평가하는 Loes 점수라는 시스템으로 측정 할 수 있습니다. 14 점 이상의 점수는 심각한 것으로 간주됩니다.

ALD 검사

유전자 검사는 임산부와 신생아의 ABCD1 돌연변이를 선별하는 데에도 사용할 수 있습니다. ALD는 2016 년에 주 신생아 선별 검사에 권장되는 연방 유전 질환 목록 인 RUSP (Recommended Uniform Screening Panel)에 추가되었습니다.

물론 스크리닝의 도전은 ABCD1 돌연변이의 존재가 증상이 얼마나 심각한 지 예측할 수 없다는 것입니다. 반면에 증상이 나타날 때 즉시 치료가 이루어 지도록하는 데 도움이 될 수 있습니다.

유전 검사는 임신 전 선별 검사에도 사용할 수 있습니다. 이 경우 여성이 ABCD1 돌연변이에 대해 양성 판정을 받으면, 즉 X 염색체 중 하나가 ABCD1 돌연변이를 가지고 있음을 의미하는 경우, 부부는 어떤 형태의 ALD를 가질 확률이 50 %가됩니다. 어머니가 양성이면 아버지도 검사를받을 수 있지만, ALD가 있고 진단을받지 않은 경우 그도 ABCD1 돌연변이를 가지고있을 가능성은 극히 낮습니다.

치료

ABCD1 돌연변이의 조기 식별은 ALD의 효과적인 치료를 제공하는 데 중요합니다. 현재 사용되는 치료법 중 혈액 줄기 세포 이식 (조혈 줄기 세포 이식이라고도 함)만이 대뇌 ALD 발생의 핵심 인 수초 손실을 막을 수 있습니다.

한편, 호르몬 대체 요법은 애디슨 병 치료에 사용될 수 있습니다. 식이 요법 인 로렌조 오일은 그 사용을 뒷받침 할 임상 적 증거가 거의없는 매우 논란이 많은 치료법으로 남아 있습니다.

줄기 세포 이식

조혈 모세포 이식 (HSCT)은 ALD가있는 어린이가 먼저 고 선량 화학 요법과 방사선에 노출되어 면역 체계를 약화시켜 기증 된 줄기 세포를 거부하지 않는 복잡한 과정입니다. 그 후, 일치하는 기증자의 줄기 세포를 골수 또는 순환 혈액에서 채취하여 수혈자에게 수혈합니다.

골수가 이러한 세포를 "입양"하기 시작하면 일반적으로 몇 달 또는 몇 주 내에 축적 된 VLCFA를 분해 할 수있는 단백질을 생산하기 시작합니다.

HSCT가 수명을 연장하고 ALD의 더 치명적인 측면을 예방하는 것으로 나타 났지만 치료의 효과는 다양 할 수 있습니다. 더욱이 그 과정 자체가 너무 까다로워 면역 방어력을 잃은 일부 어린이는 치료의 이점을 얻기 전에 감염으로 사망합니다. 이러한 이유로 HSCT는 대뇌 ALD의 증상이 발생하는 경우, 즉 소년 또는 남성에서만 시행됩니다.

최초의 성공적인 이식은 1990 년에 이루어졌으며 그 이후로 많은 이식이있었습니다. 소년은 성인보다 더 잘 반응하며 일반적으로로 에스 점수 (MRI에서 발견되는 뇌의 이상 정도 등급)에서 현저한 개선을 보여줍니다. 미네소타 대학의 연구에 따르면 이식이 반드시 모든 증상을 개선하는 것은 아니지만 신경 학적 또는 정신적 기능의 추가 악화를 예방하는 것으로 보입니다.

HSCT가 회복하지 못하는 한 가지는 부신 기능 부전입니다.

남성에게 시행 할 때 HSCT는 ALD의 증상을 역전시키기보다는 중단하는 것처럼 보입니다. 정신 기능은 일반적으로 안정화되지만 치료에도 불구하고 운동 기능이 저하되는 경향이 있습니다. 더욱이 파리의 네커-엔 팡스 말라 데스 병원 (Hospital Necker-Enfants Malades)의 연구에 따르면 이식 관련 사망 위험이 높습니다. 연구에 포함 된 14 명의 성인 남성 중 6 명은 이식 후 감염의 직접적인 결과로 사망했습니다.

호르몬 대체 요법

부신 기능 부전 (일명 애디슨 병)은 줄기 세포 이식으로 회복 될 수 없기 때문에 부신에서 생성되지 않는 호르몬을 대체하기 위해 호르몬 대체 요법 (HRT)이 필요합니다.

증상의 심각도에 따라 다음이 포함될 수 있습니다.

• 프레드니손 또는 코르 테프 (하이드로 코르티손)와 같은 경구 용 코르티코 스테로이드 약물은 매일 1 ~ 3 회 복용
• 경구 플로리 네프 (플루드로 코르티손 아세테이트) 1 일 1 ~ 2 회 복용

경구 용 버전을 견딜 수없는 경우 코르티코 스테로이드 주사를 맞을 수 있습니다. HRT의 부작용은 다음과 같습니다.

• 구역질
• 두통
• 잠 잘 수 없음
• 기분 변화
• 느린 상처 치유
• 멍 들기 쉬운
• 근육 약화
• 월경 변화
• 경련
• 고혈압
• 골다공증
• 녹내장

로렌조 오일

Lorenzo의 오일은 ALD의 심각한 뇌 증상을 이미 경험 한 아들 Lorenzo를 치료하기위한 최후의 노력으로 Augusto와 Michaela Odone이 1985 년에 개발 한 치료법입니다. 유채 기름과 올리브 기름으로 구성된 치료법은 처음에는 질병의 진행을 멈추고 심지어 역전시키는 것으로 여겨졌습니다.

Lorenzo의 오일은 실제로 혈액 내 VLCFA 농도를 정상화 할 수 있지만, 그 사용은 신경 학적 악화를 늦추거나 부신 기능을 향상시키는 것으로 나타나지 않았습니다. 이것은 VLCFA가 일단 확립되면 질병의 진행에 더 적은 역할을 함을 시사합니다.

또한, 로렌조 오일이 증상이없는 ABCD1 돌연변이를 가진 사람들의 ALD 발병을 예방하거나 지연시킬 수 있다는 증거는 없으며, 우리가 질병에 대해 얼마나 많이 알아야 하는지를 더욱 강조합니다.